高血压合并低钾血症疾病的病因综述

摘要

高血压合并低钾血症的病因涉及肾素–血管紧张素–醛固酮系统、肾上腺疾病或肾小管疾病等，因病因众多复杂，诊断较困难。而此类患者中易出现早发性、难治性高血压及单基因遗传性高血压，早期诊治对患者生存预后有重要意义。本文针对引起高血压及低钾血症的疾病进行综述，以对此类患者的诊断、治疗提供参考。

高血压是常见慢性病之一，累及约10%～25%人群，是冠心病、脑卒中的重要危险因素。临床高血压合并低钾血症并不少见，病因复杂，诊断较困难，而此类患者部分为早发难治性高血压，故早期明确诊断对其生存和预后有重要意义。

一、醛固酮增多症

高血压合并低钾血症的疾病多与醛固酮相关，醛固酮是继发性高血压的关键激素之一，通过与盐皮质激素受体结合发挥生物学效应：上调肾小管上皮钠离子通道活性，促进钠离子重吸收，并引起钾离子排泄增加。醛固酮受体分布广泛，过度激活对心脏、肾脏及内分泌系统等均有影响。醛固酮增多症可分为原发性及继发性。

1．原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA):

PA定义为醛固酮的产生不受肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)调控、不受钠负荷抑制而不适当地增高的疾病。PA是继发性高血压最常见病因，占继发性高血压3%～20%。PA患病风险和高血压的严重程度呈正相关。其分型见表1。

PA典型的临床表现为高血压合并低血钾，但实际上资料统计仅20%～50%患者出现低钾血症，部分患者表现为正常血压，各亚型中分泌醛固酮肾上腺皮质腺瘤(APA)发病年龄较年轻(40岁以前)，多为重度高血压，特发性醛固酮增多症(IHA)多表现为轻–中度高血压、正常血钾，新近诊断的高血压伴高醛固酮血症者多为IHA(57%)。患者血钠水平偏高或正常。自主醛固酮分泌可能拮抗甲状旁腺素分泌，导致尿钙增多和低钙血症、骨质丢失。长期高醛固酮水平可促进氧化应激和胶原重塑、损伤血管内皮功能及修复机制，导致左心室肥厚、心肌纤维化、左心室舒张功能不全及肾小球滤过率增高等。有研究提示PA患者中代谢综合征患病率增加，可能与内环境异常、胰岛素抵抗及尿钙增多、尿镁排泄增加、血管顺应性降低、血管内膜增厚等相关。此外，Sonino等发现PA患者中广泛性焦虑症比原发性高血压更常见，可能与类固醇激素受体是重要的感觉信号转换器及醛固酮受体功能改变引起下丘脑–垂体–肾上腺轴失衡相关。

醛固酮肾素比值(aldosterone renin ratio，ARR)为PA诊断首选筛查方法，包括醛固酮肾素活性比值和醛固酮肾素浓度比值。血浆肾素活性随时间衰退，对检测过程的条件要求较高，不同实验室间的检测结果缺乏统一性。有研究提示血浆肾素浓度比血浆肾素活性有优势，但尚未达成共识。只依赖醛固酮肾素比值可能会导致假阳性诊断，联合血醛固酮浓度(plasma aldosterone concentration，PAC)>15 ng/dl可提高特异性。

其他激素测定包括24 h尿醛固酮、24 h尿四氢醛固酮(醛固酮代谢产物)和尿醛固酮/血肾素活性比值等。Abdelhamid等发现24 h尿四氢醛固酮比ARR更敏感(96%比82%)、特异性相同(95%)，可能与原发性高血压病患者尤其是低肾素性高血压患者ARR也可升高导致ARR的特异性下降，不同实验室采取的ARR切点值不同，在诊断上缺乏统一性相关。

PA确诊试验包括口服盐负荷试验、静脉盐负荷试验、氟氢可的松抑制试验、卡托普利/氯沙坦激发试验。上述实验中氟氢可的松抑制试验被认为是确诊试验金标准，液体负荷风险较口服及静脉盐负荷试验明显减低，缺点是操作过程较繁琐。静脉盐负荷试验是最常用确诊方法，敏感性90%，特异性84%。卡托普利/氯沙坦激发试验使用有限，存在一定的假阳性与假阴性率。其他不常用的实验包括呋塞米立位实验、24 h尿醛固酮等。

明确PA诊断后需进行分型。影像学检查首选高分辨率CT，能识别2.5～3 mm以上结节，但对<1 cm的病灶诊断率仅25%。核磁识别皮质腺瘤敏感性高(70%～100%)，其缺陷是不能分辨是否为功能性腺瘤。2008年欧洲的临床指南推荐以肾上腺静脉取样(adrenal venous sampling，AVS)作为PA分型参考标准，但此方法有创操作，且肾上腺静脉插管成功率为74%～96%，与操作者经验相关。其他检查包括碘化胆固醇闪烁扫描法、血管紧张素Ⅱ–1型受体抗体、¹¹C–美托咪酯PET–CT联合地塞米松抑制实验等，因检查方法局限性及可信度低等原因，应用较少。

PA患者中约1%是分泌醛固酮的肾上腺皮质癌，其中10%在诊断时即发生了肿瘤转移，患者病情进展迅速，可早期出现心脑肾等多器官损害。

PA治疗取决于分型，主要为药物治疗和手术切除。药物治疗适用于双侧肾上腺增生和所有分型不明确的PA。目前临床用药有醛固酮受体拮抗剂如螺内酯、依普立酮等。醛固酮合成酶抑制剂LCI699 1～2 mg/d可有效安全地抑制醛固酮合成，是有前景的治疗方案。外科手术适用于单侧肾上腺增生、腺瘤、肾上腺癌等，单侧全切治愈率约30%～60%。手术治疗预后影响因素包括发病年龄、高血压病程、一级亲属高血压病史、ARR值、24 h醛固酮水平等。腺瘤患者术后可见心肌结构可逆性改善、颈动脉内膜厚度减少、肾小球滤过率和蛋白尿改善等。

家族性醛固酮增多症(familial hyperaldosteronism，FH)：PA患者在以下情况下需考虑FH：有PA家族史，<20岁发病，有早发脑卒中家族病史。

(1)FH–Ⅰ糖皮质激素可治性高血压(glucocorticoid–remediable aldosteronism，GRA)：

此病为常染色体显性遗传病，占PA的 0.36%～3%。为11β羟化酶和醛固酮合成酶的编码基因CYP11B1和CYP11B2不等位交换所致，嵌合基因导致异位基因过表达，醛固酮合成增多。患者早发严重高血压，脑血管事件和病死率较高，多为正常血钾。甾类产物18–羟皮质醇和18–氧皮质醇增高30倍以上对诊断有特异性。确诊需基因诊断。治疗可应用地塞米松及醛固酮受体拮抗剂。

(2)FH–Ⅱ：

本病亦为常染色体显性遗传疾病，约占PA 的7%，诊断需至少有两名家系成员受累。治疗与散发的PA相同。

(3)FH–Ⅲ：

此病罕见，占PA<1%，遗传基础是编码钾通道Kir3.4的基因KCNJ5突变，导致通道选择性丧失、对钠传导增加，细胞去极化、钙离子内流增加，钙离子介导的信号传导通路激活导致醛固酮合成、分泌增加。慢性的钙离子刺激也会促进球状带细胞增殖。患者表现为严重的高血压和不同程度的低钾血症，甾类产物增高比FH–Ⅰ明显，影像学上双侧肾上腺增生明显(3～6倍重量)。降压治疗效果不佳，治疗往往需要双侧肾上腺切除。

2．继发性醛固酮增多症：

包括通过激活RAAS途径引起醛固酮增多的肾素瘤、肾动脉狭窄、心功能不全、利尿剂的应用、恶性高血压等；导致醛固酮灭活减少的肝硬化；ACTH分泌增多的疾病如家族性糖皮质激素抵抗、Cushing病等。

其中糖皮质激素抵抗综合征(glucocorticoid resistance，GRS)为罕见疾病，可以为常染色体显性或隐性遗传，为糖皮质激素受体的α异型体编码基因突变，导致受体数目减少、与糖皮质激素亲和力下降或热不稳定性增加等异常相关，主要的遗传方式可能取决于突变的显性失活或单倍剂量不足。确诊需要糖皮质激素受体基因检测。有症状的GRS患者，应给予个体化地塞米松替代治疗。

二、类盐皮质激素合成增多

另一类可引起高血压合并低血钾的疾病为类盐皮质激素合成增多，通过醛固酮合成中间产物11去氧皮质酮(11–desoxycorticosterone，DOC)、皮质酮及糖皮质激素等发挥类似醛固酮作用，主要见于11β–羟化酶缺乏症(11β–Hydroxylase deficiency，11β–OHD)、17α–羟化酶缺乏症、表观盐皮质激素增多症、DOC分泌瘤等疾病。

1.11β–OHD：

11β–OHD为常染色体隐性遗传病，占先天性肾上腺皮质增生症5%～8%。发病机制为11β羟化酶的编码基因CYP11B1突变导致11β羟化酶缺乏。该酶缺陷导致糖皮质激素合成异常、中间代谢产物积蓄(去氧皮质酮DOC、脱氧皮质醇、17羟孕酮、孕酮、孕烯醇酮、性激素)，血肾素水平受抑制，ACTH水平升高，双侧肾上腺增生。患者DOC分泌处于较高水平可产生类似PA患者表现。高血压多于儿童后期或青春期出现，血钾水平有个体差异性。高雄激素血症于男性表现为青春期性早熟，女性表现为外生殖器男性化。最终确诊需要基因诊断。治疗目标为替代缺失的皮质醇，最小化性激素和类盐皮质激素分泌，获得最大化的生长、治疗潜在不育。DOC正常化是激素替代治疗有效的指标。

2．17α–羟化酶缺乏症(17α–hydroxylase deficiency, 17α–OHD)：

17α–OHD为常染色体隐性遗传病，患病率近五万分之一，约占先天性肾上腺皮质增生症1%，为17α羟化酶编码基因CYP17突变所致，定位于10q 24–25。17α羟化酶包括17α–羟化酶和17，20裂解酶，两种酶活性均缺失导致皮质醇、雄激素及下游产物减少，ACTH分泌增多，盐皮质激素轴产物增多。患者临床表现严重程度取决于酶的剩余活性。临床可有高血压、低血钾、钠潴留、性激素缺乏所致第二性征发育不全等表现，46XY患者因长期不可逆的畸形，睾丸恶性肿瘤的几率增加。多数患者醛固酮水平降低，本病典型患者较易诊断，部分或者不完全表型患者诊断存在困难。对于青春期第二性征发育异常的女性需进行本病筛查。治疗上予糖皮质激素可治疗ACTH所致盐皮质过多。患者需雌激素及孕酮促进青春期发育、骨骼发育。

3．表观盐皮质激素增多症(apparent mineralocorticoid excess，AME)：

AME为常染色体隐性遗传疾病，发病率极低，全世界报道目前不足100例。为羟基类固醇脱氢酶(11β–HSD2)的编码基因突变所致，定位于16号染色体。11β–HSD2的生理作用是将氢化可的松转化为无活性的可的松、催化皮质酮为脱氢皮质酮，11β–HSD2缺乏导致血浆氢化可的松半衰期延长、浓度增高，为醛固酮的100～1 000倍。增多的氢化可的松更易激活醛固酮受体产生类盐皮质激素作用，并通过负反馈抑调节制血肾素和醛固酮水平。患者表现为早发严重高血压、低钾血症、生长发育受限，严重者在幼年或青春期因颅内出血、心律失常去世。辅助检查中氢化可的松至可的松转化率减低，氢化可的松代谢产物THF及5α–THF、可的松代谢产物THE的比值(THF＋5α–THF)/THE明显增加有诊断意义。确诊需要基因诊断。低盐饮食、补钾及螺内酯是治疗最常用方法。

食用甘草酸、棉酚、柚子汁、襻利尿剂、甾体类、三萜品醇化合物等物质可导致11β–HSD2活性抑制，继发于其他疾病如甲状腺机能减退等亦可导致AME表现，被称为继发性AME。

4．11去氧皮质酮分泌性肿瘤(DOC–producing tumor)：

本病罕见，鲜有报道。DOC分泌肿瘤患者中17α–羟化酶及17，20裂解酶、11β羟化酶、3β–HSD 活性受损，胆固醇侧链裂解酶、21羟化酶活性增强。临床表现为高血压、低血钾、闭经、肾上腺肿瘤等。治疗主要为手术切除。

三、肾脏疾病

肾脏疾病可通过直接引起水钠潴留、钾排泄增多或重吸收减少导致高血压合并低钾血症。多为远端肾小管病变引起浓缩稀释功能异常，如Liddle综合征和肾小管酸中毒。

1．Liddle综合征：

罕见的常染色体显性遗传病。遗传基础为肾远曲小管上皮钠离子通道(epithelial sodium channel, ENaC)β及γ亚单位的编码基因SCNN1B、SCNN1C突变，导致胞内C端保守PY基序改变，不能与泛素酶NEDD4–2结合，ENaC不能被胞吞、降解，其活性和数量增加，导致钠重吸收增多、钾排泄增加。目前已报道突变共20多个。突变存在临床表现异质性。临床特点为早发、难治性高血压，多为家族性聚集，也有散发病例报道，高血压程度往往较重，除ENaC拮抗剂外其他药物治疗效果均不佳。治疗主要为低盐饮食、ENaC拮抗剂阿米洛利(5～10 mg/d)或氨苯蝶啶(150～300 mg/d)及对症补钾治疗。

2．肾小管酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)：

RTA是由于远端肾小管管腔与管周液间H^＋梯度建立障碍，和/或近端肾小管对碳酸氢盐离子重吸收障碍导致的酸中毒，为阴离子间隙正常的高氯性代谢性酸中毒。可分为4型，遗传性RTA并不常见但分类复杂，可以为常染色体显性或隐性遗传，涉及多种离子交换器、转运蛋白及酶的编码基因突变。RTA患者可表现为高血压、低钾血症及尿钙尿磷排泄增加、低血钙、低血磷等钙磷代谢异常，严重者可引起骨质疏松、骨畸形、肾脏结石及肾钙化。本病患者需终生服药，服用枸橼酸钾可同时补钾，碳酸氢钠也可纠正酸中毒，但可能加重低钾血症。治疗中需注意泌尿系结石的处理。

四、其他疾病引起的高血压合并低钾血症

内分泌疾病如Graves病、糖尿病酮症酸中毒、高血压合并糖尿病、嗜铬细胞瘤，以及低镁血症、醛固酮受体基因突变等，均可引起高血压、低钾血症，机制各有不同，典型临床表现各有特异性，但较少单纯因高血压合并低钾血症就诊。

综上，高血压合并低血钾者临床并不少见，病因复杂，以PA最为常见，对此类患者血浆醛固酮浓度、血浆肾素活性及ARR为首选检查，若血浆醛固酮浓度增高，血浆肾素活性降低且ARR>30 ng·ml^–1·h^–1首先考虑PA，可进一步完善确诊实验室及影像学检查。除PA外还需考虑和糖皮质激素抵抗综合征相鉴别；若血浆醛固酮浓度及肾素活性均降低，需考虑Liddle综合征、特殊药物如甘草酸等的摄入及临床罕见的AME、DOC分泌瘤等疾病；若血浆醛固酮浓度及肾素活性均增高，需考虑引起RAAS系统激活的疾病，如肾素瘤、肾动脉及主动脉狭窄、恶性高血压等。若患者合并生长发育或第二性征异常，需考虑肾上腺激素相关遗传性疾病。总之，高血压合并低钾血症涉及病因复杂，临床遇此类患者需对临床表现、性征发育、家族病史进行仔细询问，及时完善相关检查及基因诊断，早期治疗，以改善患者预后。

引用: 丁霞, 何青. 高血压合并低钾血症疾病的病因综述 [J] . 中华全科医师杂志,2015,14 (1): 70-73.

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